罕见病药物研发:制药领域的外太空探索 | 第一现场
摄影 杭州湖畔的荷叶
特别感谢罕见病发展中心、罕见病高峰论坛以及黄如方主任为本文写作提供的大力支持。
记者 | 施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
一名患有先天性胆红素代谢综合征的新疆患者，他的父母求助当时的卫生部科教司，希望找到国内在这个领域有所建树的大夫来拯救他们孩子的生命，最终这名患者见到了中国工程院院士、著名器官移植专家郑树森，郑树森采用异体肝移植的方法救活了这名孩子。
在9月22-24日由中国罕见病中心举办的第五届“中国罕见病高峰论坛”上，郑树森院士说：“我到现在已经做了2000多例的肝移植了，其中不乏罕见病患者，如先天性胆道闭锁、肝豆状核变性，还有先天性胆红素代谢综合征等，最终他们都因为肝脏移植而痊愈。”
这只是先进医学和科学技术的发展给患者带来治愈希望的其中一个例子，如今罕见病不再等于疑难杂症或不治之症。反而像外太空探索等高精尖科学技术终究会影响并改变普通人的生活一样，罕见病治疗方法的突破也会不断推动医药科学的进步和发展。日前记者在杭州召开的第二届罕见病会议上获悉，当今很多新的治疗方法和药物研究手段首先是在罕见病中得到确证，并逐渐拓展到其他治疗领域，罕见病药物发现更是成为新药研发一个脑洞大开的地方。
在美国FDA转化医学办公室工作的Dennis Bashaw博士还为此做了一份数据统计研究，现在全球大约有7000多种药物处于研发阶段，在这些药物中，非孤儿药的疾病治疗结构和孤儿药有高度的相似性，所以孤儿药的研发成果很可能可以应用到非孤儿药领域，它们具有很高的互补性。
老药新用顾名思义，是指利用已上市的药物来治疗原有适应症以外的疾病 。随着科学家们研究的深入，常常会发现有些已经使用了很多年的药物还可以用来治疗其他疾病，而且这些疾病通常临床治疗还有些棘手。
也因此老药新用在罕见病药物的开发中逐渐被重视。美国国立卫生研究院（NIH）医学转化中心有一个专门负责研究老药新用的团队，它们研究的很多案例都和罕见病治疗相关。最近5年关于老药新用的论文也增加了很多，其中相当一部分是罕见病药物的研发。
NIH医学转化中心项目负责人郑伟博士说：“NIH有一个罕见病办公室，目前7800多种不同的罕见疾病，90%以上还没有药物治疗方法，而创新药研发一般需要10~12年时间和很高的费用，所以老药新用是一个很好的快速替代途径。”Dennis博士也认为：“目前美国孤儿药研发有两个途径，一是创新药途径，另一种是老药新用，后者是比较高效的方式，可以利用到之前的数据，而新药研发完全要按照正常的步骤来操作。”
先来看看郑伟博士实验室里一些正在开展的老药新用的研究。
有一种Niemann Pick c1型罕见病，它是由溶酶体蛋白NPC1或者是NPC2蛋白的基因突变引起的，会导致胆固醇在患者的溶酶体内堆积。郑伟团队2008年通过使用病人的细胞进行筛选，找到了两个候选药物，2013年他们和NIH儿童和健康研究所的Denny Porte医生合作将其中的一个药cyclodextrin推向初步的临床研究，2015年这个药就被移交给了药厂继续完成后续的临床试验。
郑伟介绍说：“NIH有自己的临床研究医院，当临床前研究预示这些老药有新用途的时候，我们通常会找到其他研究机构的医生合作，把药物推进到早期临床研究。NIH的药物临床研究也通常会在早期结束，我们取得初步的药物疗效和其它试验结果后，这些药物即会转给药厂进行后期开发及上市申请。”
有时候老药新用会极大程度地降低患者的治疗成本，上世纪70年代上市的一种抗组胺药物，市场价格差不多只有0.5元一片，目前正在NIH进行临床试验，探索是否能用于丙肝的治疗。
除此之外老药还可能用于一些突发性疾病的治疗。比如，郑伟实验室针对埃博拉病毒，通过快速的筛选己知药物分子库，找到了53个已经上市的药物对这种病毒感染有抑制作用。另外寨卡病毒的治疗，药物筛选也发现了可能有效的3个化合物，一个是Emricasan (在II期临床试验，用于慢性病毒和酒精性肝硬化的治疗)，这个药对神经细胞有很强的保护作用，可防止病毒引起的神经细胞死亡，但对于病毒没有抑制作用，另外两个药能够抑制病毒繁殖，一个是己经在临床上应用了50年的抗寄生虫药Niclosamide(氯硝柳胺，灭绦灵)，另外一个是实验阶段的抗肿瘤药PHA-690509 (CDK inhibitor)，两者都有很强的病毒抑制作用。
目前老药新用找到候选药物以后，主要关注用药浓度和反映药品疗效的生物标记物，考虑药物在罕见病人群中的治疗剂量及其安全性。
“这些上市过的药物临床毒理方面是很清楚了，很快能够进入临床试验，所以主要是控制剂量和血药浓度，每个药物我们在开展临床试验时都设计了6~8个不同的浓度。”郑伟说：“主要问题是某些药物的有效血液浓度达不到其新作用所要求的浓度，从病人的安全性和剂量所关联的药物毒副作用角度来讲，不能随意增加药物的剂量。
所以，有时候即使最大安全浓度也不能到达新适应症的治疗窗口，就要考虑联合用药的方案。”郑伟实验室已经开始尝试用两个或三个作用机制不同的药物应用于同一个新疾病的治疗，由于这些药物间的协同作用，可以减少单个药物的剂量并增强疗效。郑伟说：“我觉得联合用药会是老药新用的一个新途径。”上面提到的寨卡病毒的药物开发采用的就是联合用药的思路，让3个药的优势互补。
Dennis觉得找到反映药物作用效果的生物标记物的也很重要。他举了一个例子：“研究骨质疏松和骨折的关系，如果通过拍X光片来检查受试者骨折的情况，那么这个数据收集的时间就会很漫长，要是能够通过生物标记物来区分治疗的效果，药物研发的进度会加快很多。”
不过所有药物设计的新思路最终都要回到临床试验上来讨论。美国里根总统1983年签署的《孤儿药法案》首先明确的就是：法案没有降低药物研发的标准，要求必须给出足够的证据展示罕见病新药在临床的治疗作用和安全性，而且要进行完整的验证性临床试验，因为罕见病患者有权得到高质量的治疗药物，所以这个法案更主要是一个税收优惠法案，让制药企业关注孤儿药研发。
事实上，不降低标准的临床试验依然有很多可以创新的地方。
首先是临床试验不一定是从I~III期按部就班进行，“真实的试验设计会有不同的方案，各阶段也会有停顿或者加速，就像前面提到的骨质疏松药物试验，就可能因为生物标记物的发现而提速，”Dennis认为：“诊断疾病的生物标记物、疾病的动物模型，以及疾病的多因素致病原因还需要我们不断研究，使药物的研究速度不断加快。”
除此之外还需关注临床药理学、药物测量学、药物基因组学等的进步。“它们就像缅因州海上的灯塔，这些研究出现时间和罕见病这个概念的出现时间接近，所以很多工具都被用于罕见病的药物研发，也逐渐向一般药物的研发推广,” Dennis说：“这主要源于罕见病可以参与临床研究的病人数量少，治疗结果难以预测，临床病理学等研究可以帮助我们在最少的信息中获得最多的支持。”
另外，罕见病药物的临床试验方案不必拘泥于传统的研究方案设计。国内著名新药深圳微芯药业的西达本胺，一开始针对的适应症只是几种特殊亚型的外周淋巴瘤，病人数量很少，所以采用单臂多中心开放性试验。
而开放性试验怎么克服人为的偏见？微芯生物CEO鲁先平博士介绍了试验的一个关键设计：受试者的入组。他说：“首先我们自己不人为干预病人的入组，最终自然入组病人的亚型分布和中国实际的流行病学调查数据是一致的，这一点就平息了一些争论，一般只要试验操作是从真实性出发，就不会有太多的人为干扰。”
这个试验的过程也进行了一些优化。开放试验一般不设立独立委员会，但是西达本胺的临床试验中还是设置了这个部门。因为外周淋巴瘤是全身性的，疗效评价需要选取患者的多个病灶来进行评价，这就需要独立的疗效评价部门；而且淋巴瘤病理分型非常挑战，需要中心病理委员会来确定病理分型，因此独立委员会的设立明显增加了这个试验的说服力。
西达本胺后来顺利把II期临床转为了注册临床，上市后的临床试验也把适应症逐渐拓展到了其他淋巴瘤以及乳腺癌、HIV等疾病的治疗，表观遗传抑制剂的概念也有了新的应用。这再次与文章开头的思考相呼应，罕见病会是新药研发领域的外太空探索，新的技术成熟以后会有更广阔的应用空间。
挣脱疾病的枷锁
会议在一个充满希望的城市召开。杭州今年不只因为召开了G20而成为一个全球瞩目的城市，而且其所在的浙江省率先将戈谢氏病、渐冻症和苯丙酮尿症的治疗纳入医保范围，这里的患者看到了希望。
病人带着希望的笑容，一个4、5岁的男孩，他活泼好动，但他却因为疾病只能踮着脚尖走路，他的母亲扶着他在会场里边走边和大家打招呼，小男孩还在母亲的鼓励下和我握手，他们一家人的脸上看不到悲伤。
患者有康复的机会，一名脊髓性肌萎缩症（SMA）II型患者的妈妈也来参会，她儿子今年已经13岁，因为她这些年的细心护理，她的儿子行动竟然和常人无异。
越来越多的罕见病人在医学的不断发展和社会对他们愈加重视的今天重新挣脱疾病的枷锁，追寻远方。（樱子）
责编 | 毛冬蕾 姚嘉
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